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Itálica fue la primera ciudad romana fundada en Hispania y también fuera de territorio italiano. Al finalizar la segunda guerra púnica en Hispania, Publio Cornelio Escipión el Africano asentó a los soldados heridos en una ciudad turdetana preexistente -cuyo nombre original se desconoce-, en la zona alta del Aljarafe, en la ribera oeste del río Baetis, ubicada a medio camino entre las también ciudades turdetanas de Hispalis (Sevilla) e Ilipa (Alcalá del Río, SE), y seguramente portuaria. El texto de Apiano de Alejandría donde esto se relata, (Iberiké, 38) permite deducir que la procedencia de dichos soldados era fundamentalmente italiana, esto es, de unidades auxiliares itálicas, y de ahí el nombre elegido por Escipión.
Posiblemente el estatuto jurídico de la ciudad, al poco de su fundación, fue el de colonia Latina, y la planta de la ciudad original ya de tipo campamental (hipodámico), como era la costumbre en las colonias militares de la época en la propia Italia. Debió de ser al final de la última estancia en Hispania de Julio César, en el año 45 a.C., cuando Itálica obtuvo de él el status jurídico de municipium civium Romanorum, posiblemente como recompensa por el apoyo de la ciudad frente a Pompeyo en la reciente guerra civil, aunque no acuñará moneda como tal hasta época de Augusto, cuando se creó una ceca donde eran acuñadas monedas de bronce de distintos valores, con la efigie de Augusto y posteriormente de Tiberio en el anverso, mientras los reversos de estas amonedaciones son excepcionales en el panorama de las hispanas debido a la gran "romanidad" de sus temas.
La ciudad alcanzó su periodo de mayor esplendor a finales del siglo I y durante el siglo II, desde los reinados de Trajano y Adriano, los dos nacidos en Itálica, lo que reforzaría mucho el indudable prestigio que ya tenía en Roma la vetusta colonia hispana. Ambos emperadores, que sin duda debieron en buena parte su ascenso al trono al importante grupo de presión hispano existente en el senado romano desde al menos la época de Claudio y Nerón, fueron particularmente generosos con su ciudad natal, ampliándola y revitalizando su economía. Adriano fue quien le otorgó el rango de colonia después de que los habitantes se lo solicitaran, el emperador además la embelleció con excelentes edificios públicos.
Aunque quizá comenzada ya bajo Trajano, está probada literaria (Dión Casio LXIX, 10, 1) y epigráficamente la participación de Adriano en la gran ampliación urbana hacia el norte -también hipodámica, como su predecesora- que fue bautizada en 1960 por García y Bellido como Nova urbs o "ciudad nueva", que solo tuvo una realmente espléndida existencia durante el siglo II, a fines del cual, y sin haber sido nunca completada, comenzó su declive, por causas ciertamente político-económicas. Ésta es la parte de la ciudad que constituye actualmente el Conjunto Arqueológico de Itálica, sin paralelos a causa de sus enormes mansiones pavimentadas de mosaicos, o de su gran (aunque muy destrozado) anfiteatro, cuarto del Imperio por su capacidad. La "ciudad vieja" o Vetus urbs se encuentra bajo el casco urbano del actual pueblo de Santiponce (fundado en 1601, tras sucesivas crecidas del río, más cerca del cual se ubicaba primitivamente), ya que esta parte de la ciudad es la que más continuidad tuvo, llegando hasta los tiempos de la ocupación musulmana cuando tuvo lugar, en el siglo X, su despoblamiento y abandono definitivos. Son muy pocos los restos romanos conocidos de ella, los principales de los cuales son el teatro y las llamadas "termas menores" o "de Trajano".
Es durante el gobierno de Adriano cuando la propia ciudad solicita del emperador, y en contra su consejo, como lo relata Aulo Gelio (Noct. Attic. XVI, 13, 4), cambiar su ventajoso estatuto municipal romano por el de colonia romana, más pesado pero más prestigioso, pues eran simulacra Romae ("espejos de Roma") y como una parte ideal o extensión de la propia Urbs. A raíz de dicha concesión pasó a llamarse Colonia Aelia Augusta Itálica, en honor de Adriano, títulos que suelen aparecer abreviados como C.A.A.I.