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Itálica a été la première ville romaine fondée en Hispanie et en dehors du territoire italien. À la fin de la deuxième guerre punique en Hispanie, Publius Cornelius Scipio l'Africain installa les soldats blessés dans une ville turdétaine préexistante, dont le nom d'origine est inconnu, dans la partie haute d'Aljarafe, sur la rive ouest de la rivière Baetis, situé à mi-chemin entre les villes de Hispalis (Séville) et Ilipa (Alcalá del Río, SE)t. Le texte d'Appien d'Alexandrie où cela est mentionné permet de déduire que l'origine desdits soldats était fondamentalement italienne, c'est-à-dire des unités italiennes auxiliaires, ce qui explique le nom choisi par Scipion pour la ville.
Il est probable que la ville jouissait déjà peu après sa fondation d’un statut juridique de colonie Latine, et que le plan de la ville était celui d’un camp de légionnaire (plan hippodamien, ou “en damier”) comme c’était la coutume dans les colonies militaires de l’époque. Ce fut sans doute à la fin du dernier séjour de Jules César en Hispanie (45 av. JC) qu’Italica obtint le statut de municipium civium Romanorum, peut-être en récompense du soutien de la ville contre Pompée dans la récente guerre civile, bien qu'elle n'ait frappé de pièces de monnaie en tant que tel qu'à partir du règne d'Auguste, quand des monnaies et des des pièces de bronze de différentes valeurs ont été frappées, avec l'effigie d'Augustus et plus tard de Tibère sur l'avers, tandis que le revers de ces monnaies sont exceptionnels en Hispanie en raison de la grande "romanité" de leurs sujets.
La ville a atteint sa période de plus grande splendeur à la fin du premier siècle et au cours du deuxième siècle après JC, lors des règnes de Trajan et Hadrien, tous deux nés à Itálica, ce qui renforça considérablement le prestige indubitable de la colonie hispanique à Rome. Les deux empereurs, dont une bonne partie de l’ascension est sans doute dû au groupe de pression formé par les sénateurs originaires de la ville et sa région qui existait probablement depuis le temps de Claudius et Néron, étaient particulièrement généreux avec leur ville natale, en développant et revitalisant son économie. Hadrien a été celui qui lui a accordé le rang de colonie sur la demande de ses habitants, et l'Empereur l'a également embellie avec d'excellents bâtiments publics.
Bien que peut-être déjà commencé sous Trajan, c'est une preuve littéraire (Dion Casio LXIX, 10, 1) et épigraphique qui nous révèle la participation de Hadrien dans la grande expansion urbaine vers le nord - également sur un modèle hippodamien, comme la vieille ville - qui fut baptisée en 1960 par García et Bellido comme Nova Urbs ou "nouvelle ville". Cette nouvelle ville n'a eu une existence vraiment splendide qu'au cours du deuxième siècle, au terme duquel, et sans jamais avoir été achevée, a commencé son déclin, pour des raisons certes politico-économiques. C’est en fait la partie de la ville qui compose l'ensemble archéologique d'Itálica, et qui est sans pareil en raison de ses grandes demeures pavées de mosaïques, et de son grand amphithéâtre (bien que très endommagé), qui était le quatrième de l'Empire par sa capacité. La "vieille ville" ou vetus urbs se trouve sous le centre urbain de la ville actuelle de Santiponce (fondée en 1601, après les inondations successives de la rivière, plus près de laquelle elle était située à l'origine). Cette partie de la ville est celle qui a eu la plus longue continuité, étant occupée jusqu’à l’invasion musulmane, avant de se dépeupler et d’être abandonnée au Xe siècle. Il y a très peu de vestiges romains connus, dont les principaux sont le théâtre et les soi-disant “bains mineurs” ou “de «Trajan”.
C'est sous le règne d’Hadrien que la ville elle-même demande à l'Empereur, et contre son conseil, comme le raconte Aulus Gelio (Noct.Attic.16, 13, 4), de changer son statut avantageux de municipalité romaine en celui de la colonie romaine , plus lourd mais plus prestigieux, parce que cela lui permettait de devenir simulacra Romae ("miroir de Rome") et comme une partie idéale ou une extension de la Ville Éternelle elle-même. À la suite de cette concession, la ville fut rebaptisée Colonia Aelia Augusta Italica, en l'honneur d'Hadrien, titres qui apparaissent généralement abrégés en C.A.A.I.